Al periodo più luminoso della storia di Milano, quello della dinastia Sforza, seguì il periodo più buio, caratterizzato dalla dominazione spagnola. Tasse e dazi di ogni tipo posero un giogo insostenibile per il commercio milanese, che subì una crisi profonda trascinando verso il basso l’intera economia lombarda. Su una città povera, sporca e in preda ai briganti si accanirono due epidemie di peste, nel 1576 e nel 1630, la seconda delle quali splendidamente descritta dal Manzoni nei "Promessi Sposi".
Uniche luci in questo periodo buio le figure del cardinale Federico Borromeo e di suo cugino Carlo che in virtù dell’impegno politico e culturale fecero costruire la Pinacoteca e la Biblioteca Ambrosiana.
Le poche opere architettoniche del periodo sono i palazzi Litta e Cusani e il cortile di Brera.